治疗多发性硬化
2020-01-15

治疗多发性硬化

本发明公开了治疗多发性硬化和其它疾病的方法。

临床测量包括:间隔1年或2年的复发率、以及EDSS的改变,后者包括从持续6个月的EDSS基线水平1.0个单位进展的时间。在Kaplan-Meier曲线中,持续进行性残疾延迟表示有效。其它标准包括,MRI T2成像的面积和体积的变化,以及由钆增强型成像(gadolinium enhanced image)所测定的损伤数和损伤体积的变化。

本发明是基于,至少是部分基于,以下发现:VLA-4阻断疗法,如VLA-4结合抗体如那他珠单抗(natalizumab)疗法可以安全有效地治疗此前已治疗过多发性硬化等炎性疾病的患者。具体地,施用那他珠单抗使一些MS患者的症状大大改善,而这些患者都是此前被证实对在先的治疗、例如在先的生物学疗法、尤其是在先的干扰素β疗法反应不足(inadequate response)。相应地,本发明一个方面涉及治疗受试者如人类受试者的方法,所述受试者患有炎性疾病(inflammatory disorder),并且对第一种治疗,例如第一种试剂(agent),例如本文所述试剂,例如干扰素β表现为反应不足。所述炎性疾病可以是,MS、类风湿性关节炎、炎性肠疾病(inflammatory bowel disease)、或系统性红斑狼疮。所述方法包括,对该受试者施用VLA-4结合蛋白(VLA-4binding protein),例如VLA-4结合抗体(VLA-4 binding antibody),例如那他珠单抗,其施用量和施用时间足以导致治疗所述疾病。当第一种试剂(例如干扰素β)在该受试者体内未处在治疗水平时,所述VLA-4结合蛋白,例如VLA-4结合抗体(例如那他珠单抗),可以施用至少一次,例如至少2,3,4,5次或更多次。(除非另外指明,VLA-4结合抗体,优选那他珠单抗,是本文所述所有实施方式中优选的LA-4结合蛋白。同样,除非另外指明,优选的疾病多发性硬化)。

当治疗组和安慰剂组经过上述任一测量发现,无加重或无复发患者比例有统计学显著性差异,可认为治疗有效。另外还可以测量第一次加重的时刻、加重总时间(duration)以及严重程度。在这一方面,治疗有效是指,治疗组第一次加重的时刻、或总时间以及严重程度比对照组有统计学显著性差异。无加重或无复发的阶段超过1年、18个月、或20个月尤其值得注意。

少数患者出现恶性MS,特征是持续快速衰退(swift and relentlessdecline),导致明显残疾或甚至在生病不久就死亡。施用本文所述联合疗法,可以阻止或减慢这种衰退。

所述方法还可包括本文描述的任何其它实施方案。

这些试剂可以为任何形式,例如液体、干燥形式或冻干形式。优选所述试剂是基本纯(但它们可以混合在一起或彼此分开递送)和/或无菌的。当所述试剂为溶液时,该溶液优选是含水溶液,优选无菌含水溶液。当所述试剂为干燥形式时,一般加入合适的溶剂来重建。所述溶剂,例如无菌水或缓冲液,可以选择包含在试剂盒中。

所述方法还可包括本文描述的任何其它实施方案。

那他珠单抗可以减少复发弛张型多发性硬化和复发性继发-渐进型多发性硬化患者的脑损伤数和临床复发次数。本文所述结果表明,那他珠单抗可以安全地施用于已接受在先的干扰素(例如干扰素β,如IFN-beta-1a)治疗的多发性硬化患者。那他珠单抗在对干扰素β疗法反应不足的患者中表现出意想不到的效力。

非人抗体可以经过修饰而包括插入人免疫球蛋白序列的取代,例如在具体位置的共有的人氨基酸残基,例如以下一或多个(优选至少5,10,12,或全部)位置:(在轻链可变区的FR中)4L,35L,36L,38L,43L,44L,58L,46L,62L,63L,64L,65L,66L,67L,68L,69L,70L,71L,73L,85L,87L,98L,和/或(在重链可变区的FR中)2H,4H,24H,36H,37H,39H,43H,45H,49H,58H,60H,67H,68H,69H,70H,73H,74H,75H,78H,91H,92H,93H,和/或103H(遵循Kabat编号)。参见,例如美国专利6,407,213。